VII. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
Первый эпизод шизофрении (манифестный приступ)
Препаратами первого выбора могут быть как антипсихотические препараты первого поколения (АПП), так и антипсихотические препараты второго поколения (АВП) [30, 40, 42-45].
Уровень достоверности доказательств – 1,
Уровень убедительности рекомендации – А.
В связи с меньшим риском развития экстрапирамидных симптомов, в случае первого эпизода шизофрении, предпочтение следует отдать АВП [46-50].
Уровень достоверности доказательств — 3,
Уровень убедительности рекомендации – С.
У пациентов с первым эпизодом шизофрении эффективная доза антипсихотика может быть ниже в сравнении с хроническими больными [40, 48-50].
Уровень достоверности доказательств – 1,
Уровень убедительности рекомендации – В.
Комментарий: Антипсихотическая терапия должна проводиться с большой осторожностью ввиду высокого риска развития экстрапирамидной симптоматики (ЭПС). В связи с этим оптимальным является постепенная титрация дозы антипсихотика со стремлением использовать минимально возможную эффективную дозировку. Особое внимание на этом этапе заболевания должно уделяться созданию оптимального лекарственного режима для проведения психотерапевтических и социально-реабилитационных мероприятий, а также для формирования приверженности терапии.
Шизофрения с повторными эпизодами (рецидив)
В целом, все АВП и АПП могут быть терапией выбора у пациентов с острым психотическим эпизодом (приложение Б2, Б3) [41, 49-51].
Уровень достоверности доказательств – 1,
Уровень убедительности рекомендации – А.
Комментарий: Выбор антипсихотической терапии должен основываться на предыдущем опыте лечения с учетом эффективности и переносимости прежних методов терапии, лекарственной формы препарата, наличия коморбидных психических и соматических расстройств, а также потенциальных лекарственных взаимодействий с сопутствующей терапией. К сожалению, доказательных исследований по изучению дифференцированного воздействия различных антипсихотиков на отдельные клинические синдромы и формы течения шизофрении не проводилось [41, 42]. Большая часть их была проведена у больных параноидной формой шизофрении. Однако имеются отдельные доказательные данные по лечению больных с кататонией (кататонической формой шизофрении), большим удельным весом отдельных доменов (факторов или дименсий) симптомов Ш, включая депрессивную, негативную (резидуальная и простая форма шизофрении) и когнитивную (дезорганизация мышления) симптоматику, а также при терапевтической резистентности [44-51, 216-220] (см. соответствующие разделы рекомендаций). Доказательных исследований по терапии гебефренной и других раноначавшихся (ядерных) форм шизофрении не проводилось. Тем не менее имеется экспертное мнение о преимуществе в данных случаях АПП и АВП, обладающих более мощным глобальным антипсихотическим эффектом (галоперидол**, зуклопентиксол**, клозапин, оланзапин**, рисперидон**).
АВП характеризуются меньшим риском развития неврологических (экстрапирамидных)
побочных эффектов, в особенности поздней дискинезии и злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) [41, 43, 45].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации – В.
У АВП существуют определенные преимущества в отношении лучшей комплаентности и преждевременного прекращения терапии [41, 51-54].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации – В.
Некоторые АВП могут иметь преимущество над другими АВП и АПП в отношении общей эффективности и в отдельных клинических ситуациях (приложение Б4) [41, 42, 48].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации – В.
Необходимость смены препарата рассматривается только после того, как терапия настоящим антипсихотиком в случае отсутствия противопоказаний и хорошей переносимости была проведена в течение как минимум 4–6 недель в оптимальной терапевтической дозировке [30, 40-42].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации – В.
Комментарий: В качестве промежуточного шага при отсутствии терапевтического эффекта целесообразно повышение дозы антипсихотика до максимально разрешенной в действующей на территории РФ инструкции по препарату (приложение Б3).
Достаточно часто проведение антипсихотической терапии сопровождается развитием экстрапирамидной симптоматики (ЭПС). В этом случае необходимо применение терапевтических мероприятий по её купированию (см. раздел «Ведение побочных эффектов» и табл.3). При персистировании ЭПС в дальнейшем, несмотря на её коррекцию, целесообразен перевод на другой антипсихотик с более благоприятным профилем неврологической переносимости (приложение Б3, Б4).
В случае достижения терапевтического эффекта при приеме АПП без развития выраженных побочных явлений не рекомендуется смена АПП на АВП [43-47].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации – С.
При неэффективности АПП целесообразен перевод на терапию АВП (приложение Б3)[41, 42, 50].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации –В.
Комментарий: При неэффективности второго курса антипсихотического препарата психотическая симптоматика расценивается как терапевтически резистентная с необходимостью проведения специальных лечебных мероприятий (см. раздел «терапевтически резистентная шизофрения» и приложение Б3).
Важнейшим параметром, определяющим выбор антипсихотика, является предполагаемое соотношение эффективности и переносимости препарата у конкретного пациента. В отдельных клинических ситуациях имеются доказательства преимущества тех или иных антипсихотических препаратов. Эти данные для АВП суммированы в приложении Б4.
Клозапин в качестве препарата первого выбора рекомендуется при увеличении суицидального риска [55-58].
Уровень достоверности доказательств – 3,
уровень убедительности рекомендации – B
При повышенной массе тела, диабете 2 типа и метаболическом синдроме не рекомендуется назначать оланзапин** и клозапин [40, 41, 43-45].
Уровень достоверности доказательств – 3,
уровень убедительности рекомендации – B
При нейроэндокринных нарушениях, связанных с гиперпролактинемией, не рекомендуется назначать АПП, амисульприд и рисперидон** [40, 41, 43-45].
Уровень достоверности доказательств – 3,
уровень убедительности рекомендации – B
При нарушениях сердечного ритма не рекомендуется назначать сертиндол**, зипрасидон и тиоридазин**[40, 41, 43-45].
Уровень достоверности доказательств – 3,
уровень убедительности рекомендации – B
При судорожном синдроме или снижении порога судорожной готовности не рекомендуется назначать клозапин и некоторые АПП [40, 41, 43-45].
Уровень достоверности доказательств – 3,
уровень убедительности рекомендации – B
Комментарий: при первичном выборе антипсихотика следует учитывать индивидуальные особенности соматического и неврологического состояния пациента. Далеко не во всех психотических эпизодах можно рассчитывать на достижение полной редукции симптоматики. Это относится лишь к терапии острых психозов, в структуре которых наиболее полно представлены проявления чувственного бреда и циркулярный аффект. При большом удельном весе параноидной симптоматики и признаках непрерывного течения можно рассчитывать лишь на частичную редукцию психоза [40]. В случаях неустойчивости достигнутой ремиссии при проведении долечивающей или стабилизирующей антипсихотической терапии дозы эффективного антипсихотика остаются прежними или снижаются незначительно [30, 40, 41]. В этом случае также возможен перевод на антипсихотики пролонгированного действия (см. раздел «пролонгированные антипсихотики»).
При судорожном синдроме или снижении порога судорожной готовности не рекомендуется назначать клозапин и некоторые АПП [40, 41, 43-45].
Уровень достоверности доказательств – 3,
уровень убедительности рекомендации – B
Комментарий: при первичном выборе антипсихотика следует учитывать индивидуальные особенности соматического и неврологического состояния пациента. Далеко не во всех психотических эпизодах можно рассчитывать на достижение полной редукции симптоматики. Это относится лишь к терапии острых психозов, в структуре которых наиболее полно представлены проявления чувственного бреда и циркулярный аффект. При большом удельном весе параноидной симптоматики и признаках непрерывного течения можно рассчитывать лишь на частичную редукцию психоза [40]. В случаях неустойчивости достигнутой ремиссии при проведении долечивающей или стабилизирующей антипсихотической терапии дозы эффективного антипсихотика остаются прежними или снижаются незначительно [30, 40, 41]. В этом случае также возможен перевод на антипсихотики пролонгированного действия (см. раздел «пролонгированные антипсихотики»).
Дозы препаратов
В терапии острого эпизода шизофрении, желательно стремиться использовать более низкие терапевтические дозировки препаратов [30, 41, 42].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации – С.
Стратегии быстрого наращивания дозировок, использование высоких ударных доз и дозировок, превосходящих рекомендуемые, не продемонстрировали большей терапевтической эффективности, но сопряжены с увеличением числа побочных эффектов [30,41, 43].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации – В.
Суточные дозировки ниже 300 мг ХПЭ в большинстве случаев недостаточны для обеспечения оптимального терапевтического эффекта, а дозировки выше 900 мг ХПЭ не обеспечивают прироста эффекта в сравнении с использованием препаратов в дозировках в диапазоне 500–900 мг (приложение А4, табл. 5) [57-61].
Уровень достоверности доказательств – 1,
Уровень убедительности рекомендации –А.
Комментарий: При первичном назначении антипсихотической фармакотерапии необходим тщательный сбор аллергического анамнеза и при возможности применение пробной (небольшой) тестовой дозы с целью предотвращения развития тяжелых аллергических реакций и ЗНС. При терапии как АПП, так и АВП терапевтическая дозировка препарата в случае необходимости может быть достигнута достаточно быстро. Во многих случаях повышение дозы не должно быть быстрым в целях превенции потенциально опасных побочных эффектов.
Терапевтическая резистентность
У пациентов с терапевтически резистентной шизофренией клозапин должен быть рассмотрен в качестве средства первой линии выбора (приложение Б3) [42, 54, 62].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации – В.
Целевая дозировка клозапина распределяется в диапазоне 100–900 мг/сут [42, 54, 62].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации –В.
Комбинирование клозапина с другим АВП (предпочтительно рисперидоном**или арипипразолом) может иметь преимущества в сравнении с монотерапией [41, 42, 54].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
Доказательства эффективности стратегий аугментации клозапина некоторыми антидепрессантами и нормотимиками ограничены [41, 42].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации – D.
Комментарий: Терапевтически резистентная шизофрения диагностируется при отсутствии уменьшения выраженности психопатологической симптоматики и/или иных ключевых симптомов на фоне терапии двумя антипсихотиками различных химических классов (как минимум, один из антипсихотиков должен быть АВП) в рекомендуемых терапевтических дозировках на протяжении, как минимум, 6–8 недель каждым препаратом [42]. Первым шагом при указании на терапевтическую резистентность должен быть контроль приема терапии, в том числе при возможности путем определения концентрации лекарственных средств в плазме крови [46-50]. Пациенты, получающие терапию клозапином, требуют контроля гематологических и кардиологических побочных эффектов, а также изменений на ЭЭГ (снижение порога судорожной активности). В определенных случаях при отсутствии эффекта терапии могут быть использованы другие терапевтические альтернативы, такие как иные АВП, стратегии аугментации (антидепрессанты, нормотимики) с учетом ключевых симптомов, комбинированная терапия антипсихотиками с ЭСТ, а также применение ТМС [63-73].
Негативные симптомы
Пациенты должны прицельно оцениваться для выявления негативных симптомов, при этом необходимо исключить вторичный характер негативной симптоматики [74].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации – С.
Комментарий: Первым диагностическим шагом в данном случае является выявление возможных проявлений психоза, которые могут «маскировать» негативную симптоматику (приложение Б5). В этом случае единственным терапевтическим выбором должно быть усиление антипсихотической терапии. Также негативные симптомы необходимо дифференцировать от экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотической терапии (в первую очередь от акинезии) и от проявлений депрессии. Клиническую оценку следует дополнять использованием шкалы PANSS, шкалы Калгари для оценки депрессии при шизофрении и шкалы SAS для оценки экстрапирамидных побочных эффектов (приложение Г) [41, 74].
В диагностике негативной симптоматики при шизофрении следует использовать шкалу оценки негативных симптомов BNSS (приложение 4) [75].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
Терапевтическая тактика у пациентов с первичной персистирующей негативной симптоматикой и большой длительностью заболевания с множественными перенесенными психотическими эпизодами требует проведения клинической оценки на предмет возможности замены АПП на АВП (приложение Б5) [76].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
Комментарий: Персистирующей считается негативная симптоматика со средней либо высокой степенью выраженности на протяжении 6 месяцев и более в отсутствии и/или минимальной выраженности позитивных и депрессивных симптомов, а также псевдопаркинсонизма [74]. Клиническая оценка целесообразности замены АПП на АВП основывается на тщательном соотнесении рисков и возможной пользы. В первую очередь это относится к оценке рисков экзацербации психотической симптоматики. При принятии решения об изменении лечения смена препаратов должна быть перекрестной [41]. В случае неэффективности назначенного АВП по отношению к доминирующей негативной симптоматике у пациентов с большой длительностью заболевания дальнейшие терапевтические вмешательства следует проводить в соответствии с алгоритмом 3 (см приложение).
Терапевтическая тактика у пациентов с первым эпизодом шизофрении с доминирующей и персистирующей негативной симптоматикой предполагает назначение карипразина [77,78].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации – В.
Имеются достаточные данные об эффективности амисульприда при его применении в дозе 50-300 мг по отношению к первичной негативной симптоматике [79, 80].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –В.
Комментарий: В случае неэффективности отдельных терапевтических шагов принятие последующих клинических решений у первичных и длительно болеющих пациентов проводится в соответствии с алгоритмом терапии ( приложение Б5).
Имеются ограниченные данные об эффективности оланзапина** и кветиапина** в терапии больных шизофренией с преимущественно негативной симптоматикой [81-82].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации – В.
Имеются ограниченные данные об эффективности #миртазапина и #миансерина при их комбинированном назначении с антипсихотиками [83,84].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
Терапия когнитивных симптомов
Антипсихотические препараты обладают небольшой либо умеренной эффективностью в отношении когнитивных нарушений [41, 85-87].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации –В.
Комментарии: Наличие когнитивных нарушений является одной из основных преград для социальной и профессиональной реабилитации больных шизофренией [38-40].
При когнитивных нарушениях может быть рекомендовано назначение АВП с некоторыми ограничениями доказательных данных [85-87].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –C.
Комментарии: Результаты сравнения АПП и АВП являются противоречивыми. В некоторых исследованиях приводятся данные о превосходстве АВП, в то время как в других – об отсутствие отличий. Тем не менее, ни в одном из исследований не приводятся данные о преимуществе АПП [41, 86, 87].
Имеются данные об эффективности некоторых ингибиторов холинэстеразы (#донепезил и #галантамин**) при их присоединении к антипсихотику [88].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –C.
Диагностика и терапия депрессивных симптомов, оценка риска суицида
Пациенты с Ш должны регулярно оцениваться для выявления депрессивных симптомов, при этом необходимо исключить соматические или лекарственные причины развития депрессии [41, 89,90].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
В диагностике депрессии при шизофрении следует использовать шкалу Калгари для оценки депрессии при шизофрении)(приложение Б6) [91].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
Комментарий: Депрессивные симптомы могут встречаться на всех этапах шизофрении, а именно, в продромальной фазе, в структуре психоза и после наступления ремиссии, в виде резидуальных симптомов шизофрении [40, 92-98]. Депрессивные симптомы необходимо дифференцировать от побочных эффектов антипсихотической терапии (в первую очередь от нейролептической дисфории, акинезии и акатизии) и первичных негативных симптомов шизофрении (приложение Б6) [99-106]. Однако первым диагностическим шагом в данном случае является выявление возможных проявлений психоза, которые могут обуславливать депрессию (приложение Б6) [41, 107, 108]. В этом случае единственным терапевтическим выбором должно быть усиление антипсихотической терапии. Также необходимо выявить возможную связь депрессии с реактивными механизмами и дезадаптацией. В данном случае показано проведение психотерапии и реабилитационных мероприятий (приложение Б6) [108]. Показанием к коррекции терапии в первую очередь является длительность и тяжесть депрессивных симптомов (приложение Б6) [108].
Депрессивные симптомы во время острых психозов часто редуцируются параллельно с галлюцинаторно-бредовой симптоматикой и не требуют назначения антидепрессанта [106-108].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации –С.
При смене нейролептика следует отдавать предпочтение препаратам с выраженным тимоаналептическим компонентом действия, таким как кветиапин, луразидон или другим АВП за исключением рисперидона (приложение Б6) [109-113].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
Комментарий: Данные об антидепрессивном действии антипсихотических препаратов в состоянии ремиссии ограничены. В большинстве исследований антипсихотиков при шизофрении оценка депрессивных симптомов не являлась основной задачей, степень их выраженности не обозначалась в критериях включения, редукция депрессии не рассматривалась как критерий эффективности терапии [41, 106, 113].
Назначение антидепрессантов ограничивается преимущественно так называемыми постпсихотическими депрессиями при неэффективности других терапевтических мероприятий [41, 108, 114-117].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации –В.
При необходимости назначения антидепрессантов предпочтение имеют СИОЗС, а при их неэффективности – СИОЗСН и ТЦА (приложение Б6) [116-128].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации –В.
Комментарий: Препаратами первой линии являются СИОЗС. При отсутствии эффекта в течение 4−6 недель следует заменить антидепрессант препаратом с другим механизмом действия (СИОЗСН, трициклические антидепрессанты, миртазапин [116-126). Альтернативной возможностью на данном этапе является замена антипсихотического препарата кветиапином**, арипипразолом или луразидоном при продолжении терапии прежним антидепрессантом [109-114].
При терапевтической рефрактерности депрессивной симптоматики необходимо проведение противорезистентных мероприятий [108, 122] (приложение Б6).
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации –В.
Комментарий: Если депрессивная симптоматика сохраняется в течение 6−8 недель, рекомендуется приступить к проведению последовательных противорезистентных мероприятий, включающих ТМС и ЭСТ [64, 70-72, 108, 129, 130]. При невозможности осуществления последних следует продолжить подбор психофармакотерапии с использованием других антипсихотиков (амисульприд, зипрасидон, флупентиксол**, клозапин, сульпирид**, палиперидон**, сертиндол**) и антидепрессантов или адъювантной терапии антиконвульсантами (#вальпроевая кислота**, #карбамазепин** [108]).
При выявлении факторов риска суицидального поведения, особенно при сопряженности их с имеющейся психотической симптоматикой, целесообразна замена антипсихотика на клозапин, поскольку имеются убедительные данные о снижении риска при его применении [131-137].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации – В.
Отдельной возможной опцией при суицидальном риске, особенно при наличии в течении заболевания аффективных колебаний, является адъювантная терапия #солями лития [138].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
Комментарии: Определение суицидального риска является первостепенным диагностическим шагом [41, 108, 134]. Оно включает в себя направленное клинико-анамнестическое обследование с последующим выявлением и динамической оценкой факторов риска суицида (по шкалам SAD-Person и Колумбийской шкале суицидального риска)(приложение Г 5 и Г6)[134].
ЭСТ может быть рекомендована лишь в определенных случаях тяжелой депрессии и/или суицидального поведения с ограниченной доказательностью [130].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации – С.
Терапия возбуждения и агрессии
На первом допсихофармакологическом этапе ведения пациента с проявлениями возбуждения применяются методики деэскалации (приложение Б7) [139-141].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации – С.
Комментарии: Методики деэскалации включают одновременно несколько компонентов. В первую очередь она предполагает непрерывную оценку рисков и контроль за ситуацией с моделированием безопасной обстановки вокруг пациента. Непременным условием является соблюдение безопасной для пациента и персонала дистанции, избегание провокаций и принуждения, уважительное к нему отношение, проявление сочувствия, определение потребностей пациента. Попытки отвлечь больного, переосмыслить ситуацию, установление вербального контакта, переговоры и убеждение также необходимы к применению (алгоритм 4) [137-139].
Пероральная, буккальная (ородиспергируемые таблетки) психофармакотерапия используется в качестве первого шага, при условиях возможности его применения (наличия комплаентности) (алгоритм 4)[142-145].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
Лоразепам более предпочтителен для терапии возбуждения среди других бензодиазепинов в силу короткого периода полувыведения и отсутствия угнетающего влияния на дыхательную систему полувыведения [41, 139, 146].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации – С.
Терапию возбуждения низкопотентными антипсихотиками (хлорпромазин**, левомепромазин**) рекомендуется проводить с осторожностью в связи с худшей их переносимостью [41, 139, 146].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации – С.
Комментарии: При нетяжелом возбуждении и комплаентности пациента могут быть более предпочтительны пероральные формы лекарственных средств с седативным компонентом действия. В данном случае бензодиазепины (в первую очередь, лоразепам**), #прометазин и антипсихотические препараты демонстрируют сравнимую эффективность в терапии возбуждения и агрессии (алгоритм 4) [146-148]. На данном этапе терапии пациент требует наблюдения каждый час [146-148].
Парентеральная терапия психотического возбуждения применяется при неэффективности пероральной терапии, невозможности её применения, а также при изначальной тяжести симптоматики [41, 139, 147, 149-153].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации – С.
Парентеральные формы АВП не уступают в эффективности внутримышечной форме галоперидола**, но вызывают меньшее число неврологических побочных эффектов [154-157].
Уровень достоверности доказательств – 1,
Уровень убедительности рекомендации – А.
Комментарий: Терапевтические подходы при возбуждении и агрессии должны быть дифференцированными. Проявления агрессии, а также состояния с высоким риском её развития требуют проведения ургентных терапевтических мероприятий. Они включают применение быстрой транквилизации (БТ), а при необходимости – фиксации или изоляции [41, 139, 158, 159]. Наряду с этим необходимо применение методик поведенческой терапии. В случае нетяжелых проявлений агрессии (вербальная агрессия и т.д.) проведение БТ может быть нецелесообразно. При проведении БТ необходимы навыки по оценке рисков, сопряженных с возможным достижением глубокой седации (развитие артериальной гипотонии и угнетения дыхания) [139, 159]. Также желательно обеспечение техническими средствами, необходимыми для ургентной помощи при развитии побочных эффектов, в том числе возможность назначения флумазенила (антагониста бензодиазепиновых рецепторов) [159].
В начале терапии препараты должны быть назначены в наиболее низких эффективных дозировках, которые в случае необходимости, могут быть постепенно повышены. Более тяжелые формы возбуждения требуют применения парентеральной терапии (приложение Б7) [41, 139, 160]. При купировании возбуждения желательно, чтобы терапевтический эффект был достигнут на уровне успокоения или легкой седации. При необходимости, в случаях тяжелого некупирующегося возбуждения с проявлениями агрессии, допускается достижение глубокой седации или даже анестезии [41, 139, 161, 162]. Применение для контроля возбуждения БТ рассматривается как средство последней линии [139, 159]. Однако при крайне тяжелом возбуждении, сопряженным с рисками агрессии, её следует применять незамедлительно.
Комбинированная внутримышечная психофармакотерапия применяется при неэффективности внутримышечной монотерапии [41, 42, 139, 159].
Уровень достоверности доказательств – 1,
Уровень убедительности рекомендации – А.
Комментарий: При использовании данной комбинации необходимо учитывать повышенный риск развития побочных эффектов, что требует постоянного наблюдения за пациентом. Обычно используются комбинации галоперидола** с бензодиазепинами в первую очередь, рекомендуется лоразепам**) или #прометазином [148, 152, 159].
В связи с риском развития дыхательной недостаточности не рекомендуется комбинированное применение внутримышечной формы бензодиазепинов с клозапином [41].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
При неэффективности комбинированной парентеральной внутримышечной терапии применяется внутривенное бензодиазепинов (диазепам**, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин**) антипсихотиков (галоперидол**, либо хлопромазин**, дроперидол**) [161, 162].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации – С.
Комментарий: При применении внутривенного пути введения предпочтителен капельный способ. При внутривенном введении препаратов необходимы постоянное наблюдение персонала у постели больного, мониторинг ЭКГ, артериального давления и сатурации [161, 162]. При внутривенном применении дроперидола** из-за риска удлинения интервала QT мониторинг ЭКГ является строго обязательным [162, 164]. Данные требования осуществимы в условиях отделения интенсивной терапии.
При резистентном психотическом возбуждении последующие терапевтические шаги принимаются коллегиально, в том числе с привлечением специалистов другого профиля (реаниматологов и неврологов) [162-165].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации – С.
Комментарий: В данном случае дальнейшее ведение больного осуществляется в условиях психореанимационного отделения. Целесообразно дополнительное обследование пациента для возможного уточнения диагноза. Одной из основных терапевтических опций является применение ЭСТ, особенно при наличии аффективной симптоматики, кататонических симптомов, а также указаний на её хороший эффект в прошлом [41]. В качестве альтернативных терапевтических опций рассмотрение возможности применения #дексмедетомидина и #кетамина** [165, 166].
Терапия кататонических симптомов
Первым шагом в ведении пациентов является проведение дифференциального диагноза с исключением других причин развития кататонии [41].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
Комменарий: Кататония рассматривается как независимый полиэтиологический синдром, развивающийся при некоторых психических и неврологических расстройствах, а также вследствие ряда метаболических и токсических нарушений. При проведении дифференциально-диагностической оценки пациента с кататонией в первую очередь следует исключать энцефалиты различного генеза (в том числе, анти-NMDA рецепторный энцефалит). В качестве дополнительного инструмента, наряду с иммунологическими исследованиями, может быть использован бензодиазепиновый тест с парентеральным введением однократной дозы бензодиазепинов, на фоне чего оценивается тяжесть кататонии. При уменьшении выраженности симптоматики допускается, что ее природа является эндогенной [167, 168].
Важнейшим компонентом лечения является стабилизация водно-электролитных нарушений, проведение гомеостатической терапии [41, 167].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации – С.
Препаратами выбора являются бензодиазепины (диазепам**, лоразепам**) [167-169].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
Доказательных данных об эффективности бромдигодрохлорфенилбензодиазепина** в лечении кататонической симптоматики не обнаружено, однако имеются описания клинических случаев, демонстрирующих его положительный эффект [170].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –F.
При хорошей реакции на терапию бензодиазепинами, эффект обычно развивается в течение нескольких дней [168, 169].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
При отсутствии/недостаточности эффекта в течение нескольких дней терапии, а также при необходимости быстрого разрешения симптомов (например, злокачественной кататонии) необходимо рассмотрение возможности более раннего применения ЭСТ [171].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
Комменарий: В большинстве национальных клинических руководств по ЭСТ рекомендуется ее применение при кататонии по билатеральной методике, с возможностью применения первых 3-7 процедур ежедневно [171]. Известно, что эффективность ЭСТ при кататонии достаточно высока и в большинстве случаев при её применении по отношении к кататонии, развившейся в рамках острого психоза, удается полностью оборвать симптоматику.
Для лечения кататонических симптомов при Ш предпочтительно применение АВП с благоприятным профилем неврологической переносимости, а также хлопромазина** [41, 167].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации – С.
Комменарий: В целом, назначение антипсихотических препаратов при кататонической симптоматике в остром периоде при Ш считается нецелесообразным ввиду высоких рисков утяжеления симптоматики и развития ЗНС. Исключение может быть сделано для антипсихотиков с хорошим профилем неврологической переносимости (клозапин, в меньшей степени хлопромазин**), которые применяют в очень низких терапевтических дозах и на более поздних этапах терапии [41].
Длительная (противорецидивная) терапия
Антипсихотики являются эффективными препаратами для профилактики рецидивов, при этом вероятность их развития по сравнению с плацебо сокращается в несколько раз [30, 39-45].
Уровень достоверности доказательств – 1,
Уровень убедительности рекомендации – А.
АПП и АВП не отличаются между собой по степени редукции симптоматики при длительной терапии [172, 173].
Уровень достоверности доказательств – 1,
Уровень убедительности рекомендации –А.
Имеется ряд данных в пользу отдельных АВП по показателям частоты прекращения терапии и профилактике рецидивов [172-174].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации –В.
Снижение риска развития неврологических побочных эффектов (в частности, поздней дискинезии) является преимуществом АВП (алгоритм 4) [172-174].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации –В.
При длительной терапии, когда вторичная негативная симптоматика становится менее выраженной, некоторые АВП обладают рядом преимуществ в отношении коррекции негативной симптоматики (алгоритм 5) [41, 172].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
При длительной терапии поздняя дискинезия и метаболические побочные эффекты оказывают наибольшее влияние на состояние здоровья пациента. Рекомендуется непрерывный мониторинг, раннее выявление и лечение этих побочных эффектов [41, 172].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
При проведении длительной противорецидивной терапии необходимо использовать тот антипсихотический препарат, который обладал наилучшим эффектом и переносимостью у данного пациента в ходе купирования эпизода обострения и в процессе стабилизации состояния, т.е. на первых этапах терапии [41, 42, 172].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
Комментарий: Подбор антипсихотического препарата у каждого пациента необходимо проводить индивидуально с учетом опыта предшествующего применения определенных групп препаратов и профиля побочных эффектов [41, 172].
Длительность терапии
У пациентов с первым эпизодом рекомендуется непрерывная антипсихотическая терапия в течение, по крайней мере, одного года [30, 41-45, 172].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
У пациентов с несколькими эпизодами следует решить вопрос о поддерживающей терапии на протяжении 2-5 лет (при сохраняющейся симптоматике и частых рецидивах –пожизненная терапия) [30, 41-45, 172].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
Комментарий: В случае прекращения терапии в течение 1-2 лет после острого психоза наблюдается высокий риск рецидива. Прежде всего, многолетняя терапия показана при непрерывном течении шизофрении, при злокачественных и раноначавшихся формах. При приступообразном течении длительность противорецидивной терапии определяется принципом разумной достаточности. Тем не менее, длительность лечения необходимо определять индивидуально с учетом мотивации пациента, психосоциальной ситуации и некоторых других факторов. У пациентов с попытками суицида или грубым агрессивным поведением и частыми рецидивами также рекомендуется продолжение антипсихотической терапии на протяжении неопределенно долгого срока [30, 41-45, 172].
Во всех случаях рецидивирующего хронического течения шизофрении рекомендуется непрерывная антипсихотическая фармакотерапия [30, 41-45, 172].
Уровень достоверности доказательств – 1,
Уровень убедительности рекомендации –А.
Комментарий: Стратегии прерывистой терапии могут подходить только пациентам, которые отказываются от непрерывного поддерживающего режима, или имеются противопоказания к непрерывной поддерживающей терапии.
В настоящее время имеются достаточные доказательства в поддержку использования антипсихотических препаратов-депо для профилактики рецидивов шизофрении, тем не менее, невозможно выявить достоверных различий в эффективности между пероральными препаратами и лекарственными формами-депо [41, 172].
Уровень достоверности доказательств – 1,
Уровень убедительности рекомендации – А.
Комментарий: При проведении длительной противорецидивной терапии у больных с низкой комплаентностью рекомендуются инъекционные антипсихотические препараты пролонгированного действия, которые имеют ряд преимуществ:
— Максимальная непрерывность терапевтического воздействия и надежный контроль за приемом антипсихотика, что снижает необходимость контролировать врачом соблюдение режима терапии;
— Более стабильная и низкая концентрация нейролептика в крови (уменьшение риска развития «пиковых» побочных эффектов);
— Более безопасное достижение принципа минимальной эффективной дозы (поэтапное снижение);
— Более удобный для больных лекарственный режим, что имеет важное психотерапевтическое значение, поскольку сглаживает ощущение привязанности к лекарственным средствам;
— Избегание проблем с абсорбцией в желудочно-кишечном тракте и эффектов, связанных с метаболизмом при первом прохождении через печень (более предсказуемый метаболизм и редкие лекарственные взаимодействия);
— Уменьшение риска случайной или преднамеренной передозировки.
К недостаткам антипсихотических препаратов длительного действия следует отнести уменьшение гибкости терапии, длительный период подбора оптимальной дозы, длительный период выведения препарата из организма в случае развития побочных эффектов, местные реакции в области инъекции.
Лечение инъекционными антипсихотиками пролонгированного действия (ИАПД) обычно начинают в стационаре сразу после купирования острой психотической симптоматики. На фоне приема таблеток делают внутримышечно инъекцию препарата в минимальной дозе. Если больной ранее получал корректоры, их не отменяют. В случае хорошей переносимости (отсутствия побочных эффектов в течение 1-й недели лечения) дозу препарата с пролонгированным действием постепенно увеличивают, а таблетки отменяют. Цель лечения – поддержать оптимальный функциональный уровень больного с помощью минимально эффективной дозы. После стабилизации психического состояния дозу нейролептика можно постепенно снижать двумя способами: либо уменьшая разовую дозу, либо увеличивая интервал между инъекциями (последнее правило неприменимо для рисперидона конста и палиперидона пальмитата)(приложение А4, таблица 6).
Подбор дозы осуществляют индивидуально. Примерные дозы и длительность действия препаратов приведены в приложении А4, таблица 6. При переводе больного с одного препарата на другой можно использовать следующие ориентировочные эквиваленты:
● флупентиксола деканоат 40 мг каждые 2 недели;
● флуфеназина деканоат 25 мг каждые 2 недели;
● галоперидола деканоат 100 мг каждые 4 недели;
● зуклопентиксола деканоат 200 мг каждые 2 недели;
● рисперидон конста 37,5 мг каждые 2 недели;
● палиперидон пальмитат месячного действия 75 мг каждые 4 недели;
● палиперидон пальмитат трехмесячного действия 263 мг каждые 3 месяца.
Эти эквиваленты не могут быть экстраполированы на максимальные дозы.
Имеется достаточный объем данных в поддержку использования инъекционной формы рисперидона** и палиперидона длительного действия** для лечения шизофрении [41, 176].
Уровень достоверности доказательств – 1,
Уровень убедительности рекомендации –А.
Качество жизни
Антипсихотики улучшают качество жизни пациентов с шизофренией, однако нет доказательств в поддержку какого-либо конкретного препарата или группы [30, 41-45, 193].
Уровень достоверности доказательств – 1,
Уровень убедительности рекомендации – А.
Существуют некоторые доказательства того, что на фоне приёма отдельных АВП улучшаются показатели субъективного самочувствия [30, 41-45, 177].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации –В.
Значимым фактором является наличие побочных эффектов, а их снижение и контроль важны для улучшения качества жизни пациентов [30, 41-45, 177].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации –С.
Оценка показателей социального функционирования осуществляется по шкале РСР (приложение) [178].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации – С.
Побочные эффекты антипсихотической фармакотерапии
Экстрапирамидные побочные симптомы (ЭПС)
ЭПС наиболее часто развиваются при применении АПП, у некоторых АВП могут также отмечаться дозозависимые ЭПС (табл. 3) [30, 41-45, 179].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации – В.
Комментарии: К ЭПС относятся острая дистония, акатизия, псевдопаркинсонизм и поздняя дискинезия. Добавление антихолинергического препарата (тригексифенидил**, бипериден), снижение дозы типичного антипсихотика или перевод на лечение АВП (в настоящее время предпочтение отдаётся такой замене) составляют возможности выбора при возникновении ЭПС. Риск развития ЭПС выше при лечении нейролептиками из группы пиперазиновых фенотиазинов и бутирофенонов [39-46, 172].. ЭПС легко распознаются, однако, их возникновение весьма трудно предвидеть, так как оно связано отчасти с дозировкой, отчасти с особенностями самого препарата, отчасти с индивидуальной чувствительностью пациента.
Паркинсоническая симптоматика исчезает после отмены препарата или может быть уменьшена присоединением центральных антихолинергических средств, так называемых корректоров нейролептической терапии (табл. 3)[30, 40-45].
Назначение антихолинергических средств для профилактики ЭПС при
антипсихотической терапии необоснованно и не рекомендуется, так как они развиваются не у каждого пациента [30, 40-46, 172, 179].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации – С.
Антипаркинсонические препараты могут способствовать развитию поздней дискинезии и ухудшать ее течение, а также вызывать лекарственную зависимость и когнитивные нарушения [30, 40-46, 172, 179].
Уровень достоверности доказательств – 4,
Уровень убедительности рекомендации – С.
Нейроэндокринные и метаболические и другие побочные эффекты
Наиболее часто гиперпролактинемию (ГП) вызывают АПП, но также амисульприд, рисперидон** и палиперидон** [30, 40-45, 172].
Уровень убедительности рекомендаций В,
Уровень достоверности доказательств – 3.
При наличии клинических проявлений ГП (галакторея, нарушения менструального цикла, сексуальные дисфункции, гинекомастия) рекомендуется проводить исследование уровня пролактина [30, 41-45, 172].
Уровень убедительности рекомендаций В,
Уровень достоверности доказательств – 3.
Комментарий: С целью минимизации развития ГП необходимо учитывать следующие факторы риска: женщины репродуктивного возраста, дети, подростки, наличие ГП при предшествующей терапии. К дополнительным факторам риска относятся проблемы с фертильностью и вынашиванием у женщин и наличие гинекомастии, эректильной дисфункции, снижения полового влечения, уменьшением роста волос у мужчин.
При применении АВП метаболические побочные эффекты наблюдаются чаще (табл.4)[30, 41-45, 18].
Метаболические побочные эффекты наиболее часто развиваются при применении клозапина и оланзапина**, несколько реже при применении кветиапина и рисперидона и редко при применении других АВП [43-44, 47-49, 180].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации –В.
При нарушениях сердечного ритма не рекомендуется назначать сертиндол**, зипрасидон и тиоридазин**[40, 41, 43-45].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации –В.
Комментарий: Удлинение интервала QT является фактором риска развития внезапной сердечной смерти. Интервал QT более 450 ms у мужчин и более 470 ms у женщин считается удлиненным [43-45].
При судорожном синдроме или снижении порога судорожной готовности не рекомендуется назначать клозапин и некоторые АПП [40, 41, 43-45].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации –В.
Седация наиболее часто развивается при применении клозапина и кветиапина, несколько реже при применении оланзапина и луразидона [40, 41, 43-45].
Уровень достоверности доказательств – 3,
Уровень убедительности рекомендации –В.
С целью профилактики развития соматических побочных явлений при проведении антипсихотической фармакотерапии рекомендуется регулярно проводить следующие лабораторные и клинические исследования (табл. 5) [30, 41-45, 18].
Уровень убедительности рекомендаций C,
Уровень достоверности доказательств – 4.
С целью профилактики развития соматических побочных явлений при проведении антипсихотической фармакотерапии рекомендуется регулярно проводить следующие лабораторные и клинические исследования (табл. 5) [30, 41-45, 18].
Уровень убедительности рекомендаций C,
Уровень достоверности доказательств – 4.
Таблица 5. График мониторирования некоторых соматических показателей при применении антипсихотической фармакотерапии
Примечание: * — при применении клозапина – первые 18 недель еженедельно, а затем 1 раз в месяц.
Приложение А4. Рекомендуемые дозы препаратов, аминазиновые и оланзапиновые эквиваленты, уровень доказательности и сила рекомендаций для лечения Ш
Таблица 4. Рекомендуемые дозы препаратов, применяемые при лечении шизофрении
Антипсихотики
Антидепрессанты
Бензодиазепины
Антихолинергические средства
Таблица 5. Эквивалентные дозировки антипсихотических препаратов
Таблица 6. Примерные дозы и длительность действия антипсихотиков пролонгированного действия
